新发明或令T细胞成“赛博坦战士”

T细胞是免疫体系的“战士”,负责杀伤肿瘤细胞,但它也会累。T细胞耗竭会使其损失才能。

有没有可能让T细胞成为不知疲惫的“赛博坦战士”?

1月11日,《自然·免疫》杂志刊发中国医学科学院基本医学研讨所黄波团队的最新研讨结果,他们发明,曾被以为是为T细胞增殖、生长供给要害信号的细胞因子白介素2(IL-2),如果呈现的机会不对,竟也能让T细胞感到疲劳。进一步的动物试验表明,如果适时“出手”阻断白介素2的大批发生,将有望使免疫T细胞成为“赛博坦战士”。

从肿瘤微环境入手,发明反常

当一个人感到好累,胳膊酸痛抬不起来,那是乳酸在肌肉中积累。

当T细胞喊“累”,在肿瘤组织中耗竭,放任癌细胞,那又是什么原因导致的呢?

寻找要害因素,从肿瘤微环境入手。

然而,肿瘤微环境的信号中,没有随同T细胞耗竭呈现新的因子,也就是说,相当于没有显明的“乳酸凑集”。

“最开端我们试了很多因子,包含人们熟知的细胞因子。”论文作者对科技日报记者表现,在研讨初期他们也是百思不得其解,T细胞在肿瘤微环境中收到的细胞因子信号差不多,却会给出不同反映。

是什么让T细胞有了“累”的感到?

换了一种思路,研讨团队从后果入手剖析了癌症晚期组织中量最大的细胞因子。

“人们的印象中,白介素2一呈现就和生长、增殖相干,给人正能量的感到。”论文作者说,但它却一反常态地在晚期呈现的特殊多,其他细胞因子则相对只有少量。

这种反常给了研讨团队启示,在随后的细胞实验中,他们证实了自己的猜测:白介素2反常的高表达确切让T细胞表示了“耗竭”的状况。

在人类的肿瘤组织中,团队也证实了这一点,晚期肿瘤患者的肿瘤标本表达了高量的白介素2。

顺藤摸瓜,探寻机理

高量表达的白介素2是谁发生的呢?

“我们发明,早期和晚期的白介素2,起源不是同一类T细胞。”论文作者说,成也萧何败也萧何,但“萧何”源头不同。

早期的细胞因子属于“自产自销”型,CD8 T细胞(一种免疫细胞类型)自己释放因子自己用,后期则是“别人产、自己销”——黄波团队发明,肿瘤部位导致T细胞耗竭的IL-2重要起源于CD4 T细胞。这种T细胞在肿瘤的中晚期才进入肿瘤内部,它参与耗竭机制,再次显示机体免疫体系的庞杂与阴阳两面性。

当“别人产”的大批的白介素2“排山倒海”而来,没有一个平衡的克制机制,因此开启了T细胞内部的另一条通路。

白介素2引诱CD8 T细胞大批合成色氨酸羟化酶1,此酶催化色氨酸生成羟色氨酸,羟色氨酸联合芬芳烃碳氢化合物受体(AhR),增进其入核,直接上调免疫克制性受体的表达,从而引诱T细胞耗竭。

适时阻断,为T细胞“战士”连续注入动力

“我们在肿瘤小鼠中进行了活体实验,通过参加阻断白介素2的小分子物资,可以发明,对于早期小鼠,如果阻断白介素2,肿瘤是会变大的;而如果是晚期小鼠,做同样的操作,肿瘤会变小。”论文作者说。

在人类的肿瘤组织中,团队进行了细胞因子起源的探究,通过流式剖析,分别出不同的T细胞类型,发明人类晚期肿瘤中CD4 T细胞“接手”了白介素2释放的主要工作。

免疫治疗取得了很多胜利的案例,但是“复发”成为困扰的要害问题之一。

“这重要是因为人们引入的T细胞‘战士’在后期进入了耗竭状况。”论文作者说,“而我们的工作就是为T细胞连续注入动力。”

团队解析T细胞衰竭的通路中,有一个要害的芬芳烃碳氢化合物受体,此类受体的竞争性阻断,将有望促成T细胞连续分泌功效性的杀伤因子,这将成为一个可能的治疗靶点,助力T细胞恢复先前杀肿瘤细胞的才能,是晋升临床肿瘤免疫治疗的一个要害点。

据介绍,该工作获得国度自然科学基金基本科学项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的赞助。